黑色素瘤：異常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和治療方法丨探秘癌癥（二）
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皮膚癌的三種主要類型為：基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌和黑色素瘤，其中，黑色素瘤是最致命的，占皮膚癌死亡的 90%。早期發(fā)現(xiàn)的局限性黑色素瘤的 5 年生存率為 99%，而已發(fā)生原位轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的黑色素瘤的5 年生存率明顯下降至 63% 、20%。這種不良預(yù)后的重要原因之一是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤不可切除的且缺乏有效、持久的治療方法【1.2】。
與其他癌癥相比，黑色素瘤體細(xì)胞突變率高。雖然這些突變中大多數(shù)是過客突變（passenger mutation）或沉默突變(silent mutation)，對黑色素瘤的形成起不到關(guān)鍵作用，但已鑒定的致瘤性突變(oncogenic mutation)或驅(qū)動突變(driver mutation)，對促進(jìn)腫瘤生長和存活的信號通路有激活作用【3】。
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MAPK 通路和 PI3K/Akt 通路中促黑色素瘤的致瘤性突變
B-Raf 是黑色素瘤中最容易突變的癌基因，其中又以 B-RafV600E 突變最為普遍，50% 以上的黑色素瘤存在這種突變，給皮膚細(xì)胞帶來持續(xù)的增殖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。其次是N-Ras突變，在 30% 的黑色素瘤中存在。這些激活性突變導(dǎo)致下游 MEK 的激活，并轉(zhuǎn)而激活 MAPK。其他癌基因（如 c-Kit 和 Gαq）的突變也導(dǎo)致 MAPK 通路中的蛋白分子（如 Ras、Raf、MEK 和 MAPK）的激活。總而言之，90% 以上的黑色素瘤存在 MAPK 通路的異常激活，因而該通路被視為理想的靶向治療目標(biāo)【1.4】 。 FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)了幾種靶向 B-Raf 和 MEK 的抑制劑，用于治療黑色素瘤。
PI3K/Akt 通路可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和存活，也與黑色素瘤相關(guān)。Ras 是 MAPK 和 PI3K 通路間的交叉點(diǎn)，因此，Ras 蛋白突變可能激活這兩個(gè)通路。在2/3的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，觀察到高水平的磷酸化 Akt，這可能與10-30% 的黑色素瘤患者中存在 PTEN 功能丟失性突變有關(guān)。另外，10% 的黑色素瘤還存在mTOR 突變，進(jìn)而導(dǎo)致更差的生存指標(biāo)【1.3】。
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黑色素瘤的其他潛在治療靶標(biāo)
其他具有潛在治療靶標(biāo)的信號通路包括 Wnt 和 NF-kB 通路。
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黑色素瘤的靶向治療方案
針對已知致瘤驅(qū)動因素的靶向治療，一般初始階段有效，一旦腫瘤獲得耐藥性，就不再有效。為了改善這種情況，研究人員尋找了其他的戰(zhàn)略性方案。其中一個(gè)方案是同時(shí)靶向多個(gè)驅(qū)動因素。例如，研究表明，用 B-Raf 抑制劑結(jié)合 MEK 抑制劑治療患者，結(jié)局更好。還有一種方案是了解化療耐藥性機(jī)制，以確定延長靶向治療藥效力的方法，比如目前正在研究的機(jī)制——通過選擇性放大 B-RafV600E 突變或激活替代性致瘤通路（如上調(diào) PDGFRβ、c-Met 或 IGF-1R）來重新激活 MAPK 通路【3】。
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靶向治療與免疫治療的組合方案
另一種潛在治療方法是將靶向治療與 pembrolizumab，nivolumab 或 ipilimumab 等免疫治療藥組合。這些免疫治療藥靶向抑制 PD-1/PD-L1 或 CTLA-4 等免疫檢查點(diǎn)。免疫治療藥對晚期黑色素瘤具有長期的緩解作用，但緩解率低。所以，最理想的是——確定一種兼具靶向治療的高緩解率與免疫治療藥的持久性的治療策略。
然而，迄今為止，還未找到這種理想的治療策略。比如，B-Raf 抑制劑和抗 CTLA-4 免疫療法組合治療患者的臨床試驗(yàn)雖然在前期充滿前景，但最終因肝毒性、胃腸道毒性和皮膚不良反應(yīng)事件而停止。
目前，研發(fā)人員著力于找到正確的治療組合、順序和時(shí)間點(diǎn)，以期最大化地提高療效和持久性，改善轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的生存率；同時(shí)研發(fā)人員也在更好地了解不同靶向療法和免疫療法之間的相互作用，以有助于設(shè)計(jì)更優(yōu)化的、能消除轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的組合性方案【2】。
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